Ezetimibe 84

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Label: tablette ézétimibe ézétimibe . NDC (National Drug Code) - Chaque produit médicamenteux est attribué ce numéro unique qui peut être trouvé sur l'emballage extérieur du médicament "href =" # "> Code de NDC (s): 68462-226-05, 68462-226-10, 68462-226-11, 68462-226-30, voir plus Packager: Glenmark Pharmaceuticals Inc. USA Catégorie: PRESCRIPTION HUMAINE DRUG LABEL Programme de DEA: Aucun Statut du marketing: abrégées New Drug Application Informations sur l'étiquetage des médicaments Updated 3 Juillet, ici à 2015 Si vous êtes un consommateur ou d'un patient s'il vous plaît visitez cette version. Ces faits saillants ne comprennent pas toutes les informations nécessaires pour utiliser l'ézétimibe en toute sécurité et efficacement. Voir les informations posologiques complètes sur ézétimibe. ÉZÉTIMIBE Tablets initiale d'approbation des Etats-Unis: 2002 CHANGEMENTS IMPORTANTS RÉCENTS Indications et utilisation Ajout du paramètre lipidique non-HDL à Monothérapie et la thérapie de combinaison (1.1) 07/2011 Dosage et administration Les patients atteints d'insuffisance rénale (2.5) 01/2012 INDICATIONS ET USAGE L'ézétimibe est un inhibiteur de cholestérol intestinal (et phytostérols liés) absorption indiquée comme complément d'un régime à: • Réduire élevée C-total, LDL-C, Apo B et non-HDL-C chez les patients présentant une hyperlipidémie primaire, seul ou en association avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (statines) (1.1) • Réduire élevée C-total, LDL-C, Apo B et non-HDL-C chez les patients présentant une hyperlipidémie mixte en association avec le fénofibrate (1.1) • Réduire élevée C-total et de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo), en combinaison avec l'atorvastatine ou simvastatine (1.2) • Réduire le sitostérol élevé et le campestérol chez les patients avec sitostérolémie homozygote (de phytostérolémie) (1,3) Limites d'utilisation (1.4) • L'effet de l'ézétimibe sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire n'a pas été déterminée. • L'ézétimibe n'a pas été étudié dans Fredrickson de type I, III, IV et V dyslipidémies. DOSAGE ET ADMINISTRATION FORMES DE DOSAGE ET FORCES CONTRE-INDICATIONS AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS EFFETS INDÉSIRABLES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES * Les sections ou les paragraphes omis des informations posologiques complètes ne sont pas répertoriés. Fermer Le traitement par des agents de modification lipidique devrait être seulement une composante de multiples facteurs de risque chez les personnes à risque significativement accru de maladie vasculaire athéroscléreuse en raison de l'hypercholestérolémie. Le traitement médicamenteux est indiqué comme complément d'un régime lorsque la réponse à un régime restreint en graisses saturées et en cholestérol et seules autres mesures non pharmacologiques est inadéquate. 1.1Primary hyperlipidémie Ezetimibe, administré seul, est indiqué comme traitement adjuvant au régime pour la réduction de l'élévation du cholestérol total (total-C), lipoprotéines de basse densité (LDL-C), l'apolipoprotéine B (Apo B) et lipoprotéines de haute densité de cholestérol non ( non-HDL-C) chez les patients atteints primaire familiale hétérozygote et non familiale) hyperlipidémie (. Traitement d'association avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) Ezetimibe, administré en combinaison avec un 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase (statines), est indiqué comme traitement adjuvant au régime pour la réduction de l'élévation totale-C, LDL-C, Apo B et non-HDL-C chez les patients atteints primaire (familiale hétérozygote et non familiale) hyperlipidémie. Traitement d'association avec le fénofibrate Ezetimibe, administré en association avec le fénofibrate, est indiqué comme traitement adjuvant au régime pour la réduction de l'élévation totale-C, LDL-C, Apo B et non-HDL-C chez les patients adultes atteints d'hyperlipidémie mixte. 1.2Homozygous hypercholestérolémie familiale (HFHo) La combinaison de l'ézétimibe et de l'atorvastatine ou la simvastatine est indiqué pour la réduction des niveaux élevés au total-C et de LDL-C chez les patients avec HFHo, en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles. 1.3Homozygous Sitostérolémie L'ézétimibe est indiqué comme traitement adjuvant au régime alimentaire pour la réduction des niveaux de sitostérol et le campestérol élevé chez les patients atteints de sitostérolémie familiale homozygote. 1.4Limitations d'utilisation L'effet de l'ézétimibe sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaire n'a pas été déterminée. Ezetimibe n'a pas été étudié dans Fredrickson de type I, III, IV et V dyslipidémies. 2.1General dosage information La dose recommandée de comprimés d'ézétimibe est de 10 mg une fois par jour. Les comprimés de ézétimibe peuvent être administrés avec ou sans nourriture. Thérapie hypolipidémiant 2.2Concomitant Les comprimés peuvent être administrés ézétimibe avec une statine (chez les patients atteints d'hyperlipidémie primaire) ou avec le fénofibrate (chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte) pour obtenir un effet différentiel. Pour plus de commodité, la dose quotidienne des comprimés d'ézétimibe peut être pris en même temps que la statine ou le fénofibrate, selon les recommandations de dosage pour les médicaments respectifs. 2.3Coadministration avec chélateurs des acides biliaires Dosage des comprimés d'ézétimibe devrait se produire soit ≥2 heures avant ou ≥4 heures après l'administration d'un chélateur de l'acide biliaire [voir Interactions médicamenteuses (7.4)]. 2.4Patients Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)]. 2.5Patients avec Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Lorsqu'il est administré avec la simvastatine chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (estimé le taux de filtration glomérulaire 60 mL / min / 1,73 m 2), des doses de simvastatine est supérieure à 20 mg doit être utilisé avec prudence et une surveillance étroite [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.6) ]. 2.6Geriatric patients Aucun ajustement posologique est nécessaire chez les patients âgés [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. 10 mg sont blancs à,, plat, comprimés blanc cassé en forme de capsule biseautés avivés gravés 'G80' sur un côté et plaine de l'autre côté. L'ézétimibe est contre-indiquée dans les conditions suivantes: • La combinaison de l'ézétimibe avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active ou les élévations persistantes inexpliquées des taux de transaminases hépatiques. • Les femmes qui sont enceintes ou peuvent devenir enceintes. Parce que les statines diminuent la synthèse du cholestérol et, éventuellement, la synthèse d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol, l'ézétimibe en association avec une statine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. En outre, il n'y a aucun avantage apparent à la thérapie pendant la grossesse, et la sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus et l'absence de bénéfice clinique connu avec l'utilisation continue pendant la grossesse. [Voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1).] • Les mères qui allaitent. Parce que les statines peuvent passer dans le lait maternel, et parce que les statines ont le potentiel de provoquer des réactions indésirables graves chez les nourrissons, les femmes qui ont besoin d'un traitement ézétimibe en association avec une statine doit être avisé de ne pas allaiter leurs nourrissons [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.3) ]. • Les patients présentant une hypersensibilité connue à tout composant de ce produit. Des réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angioedème, rash et urticaire ont été rapportés avec l'ézétimibe [voir EFFETS INDÉSIRABLES (6.2)]. Fermer 5.1Use avec Statins ou fénofibrate L'administration concomitante d'ézétimibe avec une statine ou le fénofibrate spécifique doit être conforme à l'étiquette du produit pour ce médicament. 5.2Liver enzymes Dans les études cliniques en monothérapie contrôlées, l'incidence des élévations consécutives (≥3 la limite supérieure de la normale [LSN]) des transaminases hépatiques était similaire entre l'ézétimibe (0,5%) et le placebo (0,3%). Dans les études de combinaison clinique contrôlée de l'ézétimibe initiés en même temps avec une statine, l'incidence des élévations consécutives (≥3 x LSN) des transaminases hépatiques a été de 1,3% pour les patients traités par l'ézétimibe administré avec des statines et de 0,4% pour les patients traités avec des statines seules. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, et retourné à la ligne de base après l'arrêt du traitement ou avec un traitement continu. Lorsque l'ézétimibe est co-administré avec une statine, des tests hépatiques doivent être effectuées au début du traitement et selon les recommandations de la statine. Si une augmentation des ALAT ou ASAT ≥3 X LSN persiste, envisager le retrait de l'ézétimibe et / ou la statine. 5.3Myopathy / rhabdomyolyse Dans les essais cliniques, il n'y avait pas d'excès de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe par rapport au bras de contrôle approprié (placebo ou statine seule). Cependant, la myopathie et de rhabdomyolyse sont connus des réactions indésirables aux statines et d'autres médicaments hypolipémiants. Dans les essais cliniques, l'incidence de la créatine phosphokinase (CPK) 65), l'hypothyroïdie, une insuffisance rénale, et en fonction de la statine utilisée, l'utilisation concomitante d'autres médicaments. Dans l'expérience post-marketing avec l'ézétimibe, les cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse prenaient une statine avant de lancer l'ézétimibe. Cependant, rhabdomyolyse ont été rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie et avec le additn IOOF ézétimibe à des agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse, tels que les fibrates. Ezetimibe et toute statine ou un fibrate que le patient prend concomitante doit être immédiatement arrêté si la myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. La présence de symptômes musculaires et un niveau de CPK la LSN indique Myopathie. 5.4Hepatic Dépréciation En raison des effets inconnus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sévère, l'ézétimibe est pas recommandé chez ces patients. [Voir la Pharmacologie Clinique (12.3).] Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette: Monothérapie études: Dans le ézétimibe contrôlé base de données des essais cliniques (contrôlée par placebo) de 2396 patients avec une durée médiane de traitement de 12 semaines (intervalle de 0 à 39 semaines), 3,3% des patients sous ézétimibe et 2,9% des patients sous placebo ont cessé en raison de effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients traités par l'ézétimibe qui ont conduit à l'arrêt du traitement et se sont produits à une fréquence supérieure au placebo étaient les suivants: • Arthralgie (0,3%) • Vertiges (0,2%) • Gamma-glutamyl augmenté (0,2%) Les réactions les plus fréquemment rapportés indésirables (incidence ≥2% et supérieure à un placebo) dans la base de données d'essais cliniques ézétimibe monothérapie contrôlée de 2396 patients ont été: infection des voies respiratoires supérieures (4,3%), la diarrhée (4,1%), arthralgie (3,0%), sinusite (2,8%), et de la douleur dans les extrémités (2,7%). Statine coadministration études: Dans la base de données ézétimibe + essais cliniques de statine contrôlée de 11,308 patients avec une durée médiane de traitement de 8 semaines (intervalle de 0 à 112 semaines), 4,0% des patients sous ézétimibe + statine et 3,3% des patients sous statine seule interrompu en raison à des réactions indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe des patients traités par ézétimibe + statine qui a conduit à l'arrêt du traitement et a eu lieu à un taux supérieur à la statine seule étaient: • Alanine aminotransférase (0,6%) • myalgie (0,5%) • Fatigue, aspartate aminotransférase, maux de tête et douleurs dans les extrémités (chacun à 0,2%) Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥2% et supérieure à la statine seule) dans l'ézétimibe + statine contrôlée base de données de l'essai clinique de 11,308 patients ont été: rhinopharyngite (3,7%), myalgie (3,2%), infection des voies respiratoires supérieures (2,9% ), arthralgies (2,6%) et la diarrhée (2,5%). Essais 6.1Clinical Expérience Parce que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. En 10, les essais cliniques en double aveugle contre placebo, 2396 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 9-86 ans, 50% de femmes, 90% Caucasiens, 5% des Noirs, 3% hispaniques, 2% d'Asiatiques) et taux élevé de LDL-C ont été traités avec l'ézétimibe 10 mg / jour pendant une durée médiane de traitement de 12 semaines (intervalle de 0 à 39 semaines). Les effets indésirables rapportés dans ≥2% des patients traités par l'ézétimibe et à une incidence supérieure au placebo dans les études contrôlées par placebo de l'ézétimibe, indépendamment de l'évaluation de la causalité, sont présentés dans le tableau 1. TABLEAU 1: clinique des effets indésirables survenus chez ≥2% des patients traités par l'ézétimibe et à une fréquence supérieure à celle Placebo, toutes causes confondues Système de corps / organe classe des effets indésirables La fréquence des effets indésirables moins courants était comparable entre l'ézétimibe et le placebo. Combinaison avec une statine Dans 28 en double aveugle, les essais cliniques contrôlés (placebo ou actifs contrôlés), 11,308 patients atteints d'hyperlipidémie primaire (tranche d'âge 10-93 ans, 48% de femmes, 85% Caucasiens, 7% des Noirs, 4% Hispaniques, 3% d'Asiatiques) et taux élevés de LDL-C ont été traités avec l'ézétimibe 10 mg / jour en même temps ou ajouté à la thérapie en cours statine pendant une durée médiane de traitement de 8 semaines (intervalle de 0 à 112 semaines). L'incidence des transaminases accrus consécutifs (≥ 3 LSN) était plus élevé chez les patients recevant l'ézétimibe administré avec des statines (1,3%) que chez les patients traités avec des statines seules (0,4%). [Voir Mises en garde et précautions (5.2).] Les effets indésirables cliniques rapportés dans ≥2% des patients traités par ézétimibe + statine et à une fréquence supérieure à la statine, indépendamment de l'évaluation de la causalité, sont présentés dans le tableau 2. TABLEAU 2: clinique des effets indésirables survenus chez ≥2% des patients traités par ézétimibe coadministré avec une statine et à une fréquence supérieure à celle de statine, toutes causes confondues * * Tous les Statines = toutes les doses de toutes les statines Combinaison avec fénofibrate Cette étude clinique portant sur 625 patients atteints de dyslipidémie mixte (tranche d'âge 20-76 ans, 44% de femmes, 79% Caucasiens, 0,1% Noirs, 11% Hispaniques, 5% d'Asiatiques) traités pendant 12 semaines et 576 patients traités pour un maximum de 48 semaines additionnelles évaluées coadministration de l'ézétimibe et le fénofibrate. Cette étude n'a pas été conçue pour comparer les groupes de traitement pour des événements rares. Les taux d'incidence (IC à 95%) pour les élévations cliniquement importantes (≥3 LSN dans l'un des groupes de traitement. Expérience 6.2Post-Marketing Parce que les réactions ci-dessous sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation de post-approbation de l'ézétimibe: Des réactions d'hypersensibilité, incluant anaphylaxie, angioedème, rash, et urticaire; érythème polymorphe; arthralgie; myalgie; créatine phosphokinase élevée; Myopathie / rhabdomyolyse [voir des Avertissements et des Précautions (5.3)]; élévations des transaminases hépatiques; hépatite; douleur abdominale; thrombocytopénie; pancréatite; la nausée; vertiges; paresthésie; dépression; mal de tête; cholélithiase; cholécystite. 7.1Cyclosporine La prudence est recommandée lors de l'utilisation de l'ézétimibe et de la cyclosporine en concomitance en raison d'une exposition accrue à la fois l'ézétimibe et la cyclosporine. Les concentrations de cyclosporine doivent être surveillés chez les patients recevant l'ézétimibe et la cyclosporine. Le degré d'augmentation de l'exposition de l'ézétimibe peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients traités avec la cyclosporine, les effets potentiels de l'exposition accrue à l'ézétimibe de l'utilisation concomitante doivent être soigneusement pesés contre les avantages des modifications des taux de lipides fournis par l'ézétimibe. 7.2Fibrates L'efficacité et l'innocuité de l'administration concomitante d'ézétimibe avec des fibrates autres que le fénofibrate n'a pas été étudiée. Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, conduisant à une lithiase biliaire. Dans une étude préclinique chez le chien, l'ézétimibe a augmenté le taux de cholestérol dans la bile de la vésicule biliaire [voir Nonclinique Toxicologie (13.2)]. L'administration concomitante d'ézétimibe avec des fibrates autres que le fénofibrate est déconseillée jusqu'à utilisation chez les patients est étudié de manière adéquate. 7.3Fenofibrate Si cholelithiasis est suspectée dans un ézétimibe de réception du patient et le fénofibrate, les études de la vésicule biliaire sont indiquées et le traitement hypolipidémiant de remplacement doivent être considérés [voir Effets indésirables (6.1) et l'étiquetage du produit pour le fénofibrate]. 7.4Cholestyramine l'administration de cholestyramine concomitantes a diminué la surface moyenne sous la courbe (AUC) de l'ézétimibe total d'environ 55%. La réduction progressive de LDL-C en raison de l'ajout d'ézétimibe cholestyramine peut être réduite par cette interaction. 7.5Coumarin anticoagulants Si l'ézétimibe est ajouté à la warfarine, un anticoagulant coumarine, l'International Normalized Ratio (INR) doit être surveillé de manière appropriée. 8.1Pregnancy Grossesse Catégorie C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de l'ézétimibe chez les femmes enceintes. Ezetimibe doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus. En voie orale (gavage) des études de développement embryo-foetal de l'ézétimibe menée chez le rat et le lapin, pendant l'organogenèse, il n'y avait aucune preuve d'effets embryolétal aux doses testées (250, 500, 1000 mg / kg / jour). Chez le rat, l'incidence des résultats squelettiques des fœtus communs (paire de nervures thoraciques, non ossifiée centra vertébrale cervicale, les côtes raccourcies) ont été observés à 1000 mg / kg / jour (augmentation 10 l'exposition humaine à 10 mg par jour basée sur l'ASC 0-24h de l'ézétimibe total). Ezetimibe a traversé le placenta lorsque les rats enceintes et les lapins ont reçu des doses orales multiples. Des études à doses multiples de ézétimibe administrés en combinaison avec des statines chez les rats et les lapins au cours de l'organogenèse résultat en hausse des expositions d'ézétimibe et statine. les résultats de la reproduction se produisent à des doses plus faibles dans la thérapie combinée par rapport à la monothérapie. Toutes les statines sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et allaitantes. Lorsque l'ézétimibe est administré avec une statine chez une femme en âge de procréer, reportez-vous à la catégorie de la grossesse et de l'étiquetage des produits pour la statine. [Voir Contre-indications (4).] 8.3Nursing mères On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel humain. Dans les études de rat, l'exposition à l'ézétimibe total chez les chiots de soins infirmiers était à la moitié de celle observée dans le plasma maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand l'ézétimibe est administré à une femme infirmière. Ezetimibe ne doit pas être utilisé chez les mères allaitantes sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le nourrisson. 8.4Pediatric utilisation Les effets de l'ézétimibe coadministré avec la simvastatine (n = 126) par rapport à la monothérapie simvastatine (n = 122) ont été évalués chez les garçons et les filles souffrant d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) des adolescents. Dans une étude multicentrique, en double aveugle, étude contrôlée suivie d'une phase ouverte, 142 garçons et 106 filles post, 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans, 43% de femmes, 82% Caucasiens, Asiatiques 4%, 2 % Noirs, 13% multi-raciale) avec HFHe ont été randomisés pour recevoir soit ézétimibe coadministration avec la simvastatine ou la monothérapie simvastatine. L'inclusion dans l'étude requise 1) un taux de LDL-C de base entre 160 et 400 mg / dL et 2) les antécédents médicaux et la présentation clinique compatible avec HFHe. La valeur initiale moyenne du LDL-C était de 225 mg / dL (intervalle: 161-351 mg / dL) dans le ézétimibe coadministration avec groupe simvastatine par rapport à 219 mg / dL (intervalle: 149-336 mg / dL) dans le groupe de monothérapie simvastatine . Les patients ont reçu l'ézétimibe coadministré et la simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou en monothérapie simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 6 semaines, l'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine 40 mg ou une monothérapie simvastatine 40 mg pour la prochaine 27 semaines, et open-label coadministré ézétimibe et de simvastatine (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pendant 20 semaines par la suite. Les résultats de l'étude à la semaine 6 sont résumées dans le tableau 3. Résultats à la semaine 33 étaient compatibles avec ceux à la semaine 6. TABLEAU 3: Différence en pourcentage à la semaine 6 Entre l'ézétimibe Pooled coadministré avec Simvastatin Groupe et le Groupe Monothérapie Pooled Simvastatin en Adolescent patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote moyenne Dès le début du procès à la fin de la semaine 33, abandon en raison d'une réaction indésirable se sont produits dans 7 (6%) patients dans le ézétimibe coadministration avec groupe simvastatine et 2 (2%) patients dans le groupe de monothérapie simvastatine. Au cours du procès, les élévations des transaminases hépatiques (deux mesures consécutives pour ALT et / ou AST ≥3 LSN) sont survenues dans deux (2%) des individus dans le ézétimibe coadministration avec groupe simvastatine et zéro individus dans le groupe de monothérapie simvastatine. Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y avait pas d'effet significatif sur la croissance ou la maturation sexuelle chez les garçons ou les filles adolescentes, ou sur la durée du cycle menstruel chez les filles. L'administration concomitante d'ézétimibe et de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg / jour n'a pas été étudié chez les adolescents. En outre, l'ézétimibe n'a pas été étudié chez les patients âgés de moins de 10 ans ou chez les filles pré-menarchal. Sur la base de l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide), il n'y a pas de différences pharmacocinétiques entre les adolescents et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique de 10 ans ne sont pas disponibles. 8.5Geriatric utilisation Parmi les 2396 patients qui ont reçu l'ézétimibe dans les études cliniques, 669 (28%) étaient âgés de 65 ans et plus, et 111 (5%) étaient 75 ans et plus. Statine coadministration études Sur les 11,308 patients qui ont reçu l'ézétimibe + statine dans les études cliniques, 3587 (32%) avaient 65 ans et plus, et 924 (8%) étaient 75 ans et plus. Aucune différence totale dans la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et d'autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue [voir la Pharmacologie Clinique ( 12.3)]. 8.6 Insuffisance rénale Lorsqu'il est utilisé en monothérapie, aucune adaptation posologique de l'ézétimibe est nécessaire. Dans l'étude du coeur et de la protection rénale (SHARP) procès de 9270 patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (6247 patients non dialysés avec la créatinine sérique médiane de 2,5 mg / dL et la médiane du taux de filtration glomérulaire estimé 25,6 mL / min / 1,73 m 2. et 3023 patients sous dialyse), l'incidence des événements indésirables graves, les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement à l'étude, ou les effets indésirables d'intérêt particulier (événements indésirables musculo-squelettiques, des anomalies des enzymes du foie, le cancer de l'incident) a été similaire entre les patients jamais assignées à l'ézétimibe 10 mg ainsi que la simvastatine 20 mg (n = 4650) ou un placebo (n = 4620) au cours d'un suivi médian de 4,9 ans. Cependant, parce que l'insuffisance rénale est un facteur de risque de myopathie de statine associée, des doses de simvastatine est supérieure à 20 mg doit être utilisé avec prudence et une surveillance étroite lorsqu'il est administré de façon concomitante avec l'ézétimibe chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère. 8.7Hepatic Dépréciation L'ézétimibe est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sévère [voir des Avertissements et des Précautions (5.4) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Ezetimibe donnée en association avec une statine est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique évolutive ou élévation persistante inexpliquée des taux de transaminases hépatiques [voir Contre-indications (4); Mises en garde et Précautions (5.2) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Dans les études cliniques, l'administration de l'ézétimibe, 50 mg / jour à 15 sujets en bonne santé pour un maximum de 14 jours, 40 mg / jour à 18 patients atteints d'hyperlipidémie primaire jusqu'à 56 jours, et 40 mg / jour à 27 patients avec sitostérolémie homozygotes pour 26 semaines a été généralement bien toléré. Une patiente avec sitostérolémie homozygote a pris une surdose accidentelle d'ézétimibe 120 mg / jour pendant 28 jours sans événements cliniques ou de laboratoire indésirables signalés. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien devraient être employés. L'ézétimibe est dans une classe de composés hypolipémiants qui inhibe sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Le nom chimique de l'ézétimibe est le 1- (4-fluorophényl) -3 (R) - [3- (4-fluorophényl) - 3 (S) - hydroxypropyl] -4- (S) - (4-hydroxyphényl) -2-azétidinone . La formule empirique est C 24 H 21 F 2 NO 3. Son poids moléculaire est 409,4 et sa formule structurelle est: L'ézétimibe est une poudre blanche cristalline, qui est facilement soluble dans l'éthanol, le méthanol et l'acétone, pratiquement insoluble dans l'eau. Ezetimibe a un point d'environ 163C de fusion et est stable à température ambiante. L'ézétimibe est disponible sous forme de comprimé pour une administration par voie orale contenant 10 mg d'ézétimibe et les ingrédients inactifs suivants: glycolate d'amidon sodique, le lactose monohydraté, le stéarate de magnésium, povidone et de laurylsulfate de sodium. 12.1Mechanism d'action Ézétimibe réduit le taux de cholestérol dans le sang en inhibant l'absorption du cholestérol par l'intestin grêle. Dans une étude clinique de 2 semaines chez 18 patients hypercholestérolémiques, l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54%, par rapport au placebo. Ezetimibe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E (dans une étude de 113 patients), et n'a pas porté atteinte surrénale la production d'hormones stéroïdes (dans une étude de 118 patients). La teneur en cholestérol du foie est dérivée principalement de trois sources. Le foie peut synthétiser le cholestérol, prendre le cholestérol du sang de lipoprotéines circulantes, ou de prendre le cholestérol absorbé par l'intestin grêle. cholestérol Intestinal provient essentiellement de cholestérol sécrétée dans la bile et du cholestérol alimentaire. Ézétimibe a un mécanisme d'action qui diffère de celles des autres classes de composés réduisant le cholestérol (les statines, les chélateurs de l'acide biliaire [résines], des dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe a été démontré que le transporteur de stérol, de Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), qui est impliquée dans l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols. Ézétimibe ne pas inhiber la synthèse du cholestérol dans le foie, ou d'augmenter l'excrétion d'acide biliaire. Au lieu de cela, l'ézétimibe vient se placer sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui conduit à une diminution de la distribution du cholestérol intestinal au foie. Cela provoque une diminution des réserves de cholestérol hépatique et une augmentation de la clairance du cholestérol dans le sang; ce mécanisme distinct est complémentaire à celle des statines et de fénofibrate [voir des Études Cliniques (14.1)]. 12.2Pharmacodynamics Des études cliniques ont démontré que les niveaux élevés de C-total, LDL-C et Apo B, le constituant majeur de la protéine de LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. En outre, la diminution des taux de HDL-C sont associés au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C-total et de LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme LDL, le cholestérol enrichi lipoprotéines riches en triglycérides, y compris les lipoprotéines à très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), et les restes, peut aussi favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de lever HDL-C ou en abaissant TG sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminée. Ezetimibe réduit au total-C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C et TG et augmente le HDL-C chez les patients présentant une hyperlipidémie. L'administration de l'ézétimibe avec une statine est efficace pour améliorer sérique total C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C, TG et HDL-C au-delà de traitement unique. L'administration de l'ézétimibe avec le fénofibrate est efficace pour améliorer sérique total-C, LDL-C, Apo-B et non-HDL-C chez les patients présentant une hyperlipidémie mixte par rapport à une ou l'autre traitement seul. Les effets de l'ézétimibe administré seul ou en complément d'une statine ou le fénofibrate sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été établie. 12.3Pharmacokinetics Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe glucuronide). Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des adultes à jeun, les concentrations moyennes plasmatiques d'ézétimibe de pointe (C max) de 3,4 à 5,5 ng / mL ont été atteintes dans les 4 à 12 heures (T max). Ezetimibe-glucuronide moyenne C valeurs max de 45-71 ng / mL ont été atteints entre 1 et 2 heures (T max). Il n'y avait pas d'écart important de proportionnalité de dose entre 5 et 20 mg. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée, car le composé est pratiquement insoluble dans un milieu aqueux approprié pour une injection. Effet des aliments sur l'absorption orale L'administration concomitante d'aliments (riche en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ézétimibe administré sous ézétimibe comprimés 10 mg. La valeur C max de l'ézétimibe a été augmenté de 38% à la consommation de repas riches en matières grasses. Ezetimibe peut être administré avec ou sans nourriture. Ezetimibe et ézétimibe glucuronide sont fortement lié (90%) aux protéines plasmatiques humaines. Métabolisme et Excrétion L'ézétimibe est principalement métabolisé dans le foie et l'intestin grêle par glycuronoconjugaison (réaction en phase II) avec des voies biliaires et l'excrétion rénale subséquente. métabolisme oxydatif Minimal (un I de réaction en phase) a été observée dans toutes les espèces étudiées. Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé à l'ézétimibe-glucuronide. Ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide sont les principaux composés médicamenteux dérivé détecté dans le plasma, constituant environ 10 à 20% et de 80 à 90% de la quantité totale de médicament dans le plasma, respectivement. L'ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide sont éliminés du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures à la fois pour l'ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide. profils de concentration plasmatique-temps présentent des pics multiples, ce qui suggère le recyclage entérohépatique. Après administration orale de 14 C-ézétimibe (20 mg) à des sujets humains, l'ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe-glucuronide) représentaient environ 93% de la radioactivité totale dans le plasma. Au bout de 48 heures, il n'y avait pas de niveaux détectables de la radioactivité dans le plasma. Environ 78% et 11% de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les matières fécales et l'urine, respectivement, au cours d'une période de récupération de 10 jours. Ezetimibe était la principale composante dans les fèces et représentait 69% de la dose administrée, tandis que ézétimibe glucuronide était le principal composant dans l'urine et représente 9% de la dose administrée. Patients gériatriques: Dans une étude à doses multiples avec ézétimibe donné 10 mg une fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevée chez plus âgés (≥65 ans) sujets sains par rapport aux sujets plus jeunes. Sexe: Dans une étude à doses multiples avec ézétimibe donné 10 mg une fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevés (20%) chez les femmes que chez les hommes. Race: Basé sur une méta-analyse des études de pharmacocinétique à doses multiples, il n'y avait pas de différences pharmacocinétiques entre noir et sujets caucasiens. Des études chez des sujets asiatiques ont indiqué que la pharmacocinétique de l'ézétimibe étaient similaires à ceux observés chez les sujets de race blanche. Insuffisance hépatique: Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'AUC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh 5 à 6), par rapport aux sujets sains. Les valeurs moyennes de l'ASC pour l'ézétimibe total et l'ézétimibe ont augmenté d'environ 3 à 4 fois et 5 à 6 fois, respectivement, chez les patients atteints d'une forme modérée (Child-Pugh score 7 à 9) ou une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10 à 15). Dans un jour 14, étude à doses multiples (10 mg par jour) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, les valeurs moyennes de l'ASC pour l'ézétimibe total et l'ézétimibe ont augmenté d'environ 4 fois le jour 1 et le jour 14 par rapport à des sujets sains. En raison des effets inconnus de l'exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'ézétimibe est pas recommandé chez ces patients [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)]. Insuffisance rénale: Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 8; signifie CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m 2), les valeurs moyennes de l'ASC pour l'ézétimibe total, ézétimibe-glucuronide, et ézétimibe ont augmenté d'environ 1,5 fois, comparativement aux sujets sains (n ​​= 9). Ezetimibe n'a eu aucun effet significatif sur une série de médicaments de sonde (caféine, dextrométhorphane, tolbutamide et IV midazolam) connus pour être métabolisé par le cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 et 3A4) dans une étude de douze hommes adultes en bonne santé. Ceci indique que l'ézétimibe est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450, et il est peu probable que l'ézétimibe aura une incidence sur le métabolisme des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes. TABLEAU 4: Effet des Médicaments Coadministered sur le total Ezetimibe Coadministered drogues et Posologie 13.1Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines avec l'ézétimibe a été menée chez le rat à des doses allant jusqu'à 1500 mg / kg / jour (mâles) et 500 mg / kg / jour (femelles) ( 20 l'exposition humaine à 10 mg par jour basée sur l'ASC 0-24h de l'ézétimibe total). Il n'y avait aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs chez les rats ou les souris traitées par le médicament. Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée in vitro dans un test de mutagénicité microbienne (Ames) avec Salmonella typhimurium et Escherichia coli avec ou sans activation métabolique. Aucune preuve de clastogénicité a été observée in vitro dans un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sang périphérique humain avec ou sans activation métabolique. En outre, il n'y avait aucune preuve de génotoxicité dans le test in vivo du micronoyau de souris. En voie orale (gavage) des études de fertilité de l'ézétimibe menées chez le rat, il n'y avait aucune preuve de toxicité pour la reproduction à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour chez les rats mâles ou femelles ( 7 l'exposition humaine à 10 mg par jour basé sur 0-24h AUC pour l'ézétimibe total). 13.2Animal Toxicologie et / ou Pharmacologie L'effet hypocholestérolémiant d'ézétimibe a été évaluée chez le singe de cholestérol nourris rhésus, des chiens, des rats et des souris modèles de métabolisme du cholestérol humain. Ézétimibe se révèle avoir une valeur de ED 50 de 0,5 mcg / kg / jour pour inhiber l'élévation du taux de cholestérol plasmatique chez le singe. Les ED 50 valeurs chez les chiens, les rats et les souris étaient 7, 30, et 700 mcg / kg / jour, respectivement. Ces résultats sont cohérents avec l'ézétimibe étant un inhibiteur d'absorption du cholestérol puissant. Dans un modèle de rat, où le glucuronide d'ézétimibe (SCH 60663) a été administré par voie intraduodénale, le métabolite est aussi puissant que le composé parent (SCH 58235) pour inhiber l'absorption du cholestérol, ce qui suggère que le métabolite glucuronide a une activité similaire au parent drogue. Dans les études 1 mois chez les chiens donnés ézétimibe (0,03 à 300 mg / kg / jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire augmenté 2 à 4 fois. Cependant, une dose de 300 mg / kg / jour administrée à des chiens pendant un an n'a pas abouti à la formation de calculs biliaires ou d'autres effets hépatobiliaires indésirables. Dans une étude de 14 jours chez les souris données ézétimibe (0,3 à 5 mg / kg / jour) et nourris d'une faible teneur en gras ou d'un régime riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire était soit affectée ou réduite à des niveaux normaux, respectivement. Une série d'études pré-cliniques aiguës a été réalisée afin de déterminer la sélectivité de l'ézétimibe pour inhiber l'absorption du cholestérol. L'ezetimibe inhibe l'absorption du 14C-cholestérol, sans effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, la progestérone, l'éthinylestradiol, ou les vitamines liposolubles A et D. En 4 à 12 semaines d'études de toxicité chez la souris, l'ézétimibe n'a pas induit cytochrome P450 enzymes métabolisant les médicaments. Dans les études de toxicité, une interaction pharmacocinétique de l'ézétimibe avec les statines (parents ou leurs métabolites de l'acide hydroxy actifs) a été observé chez les rats, les chiens et les lapins. 14.1Primary hyperlipidémie Ezetimibe réduit au total-C, LDL-C, Apo B, non-HDL-C et TG et augmente le HDL-C chez les patients présentant une hyperlipidémie. Maximal à la réponse presque maximale est généralement obtenue dans les 2 semaines et maintenue pendant la thérapie chronique. Dans deux multicentrique, en double aveugle, études de 12 semaines contrôlées contre placebo chez 1719 patients atteints d'hyperlipidémie primaire, ézétimibe réduit significativement C-total, LDL-C, Apo B, non-HDL-C et TG, et a augmenté HDL - C par rapport au placebo (voir le tableau 6). Réduction du taux de LDL-C était constante dans l'âge, le sexe, et la ligne de base de LDL-C. TABLEAU 6: Réponse aux Ezetimibe chez les patients atteints d'hyperlipidémie primaire (moyenne *% Variation de base non traitée †) Combinaison avec Statins Ezetimibe Ajouté à En cours de thérapie statine Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, étude de 8 semaines, 769 patients atteints d'hyperlipidémie primaire, connu une maladie coronarienne ou de multiples facteurs de risque cardio-vasculaire qui recevaient déjà une statine en monothérapie, mais qui n'ont pas atteint leur objectif LDL NCEP ATP II objectif - C ont été randomisés pour recevoir soit l'ézétimibe ou un placebo en plus de leur statine en cours. Limites d'utilisation Protéger de l'humidité. Les questions? Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de parler avec votre médecin de votre condition médicale ou votre traitement. Qu'est-ce que l'ézétimibe? Ezetimibe n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 10 ans. Dites à votre médecin de tous les médicaments sur ordonnance et sans ordonnance que vous prenez ou prévoyez prendre, y compris des remèdes naturels ou à base de plantes. Dites à votre médecin si vous: Comment dois-je prendre ézétimibe? Il peut être plus facile de se rappeler de prendre votre dose si vous le faites à la même heure chaque jour, comme avec le petit déjeuner, le dîner ou au coucher. Si vous prenez aussi un autre médicament pour réduire votre taux de cholestérol, demandez à votre médecin si vous pouvez les prendre en même temps. Cependant, ne pas prendre plus d'une dose d'ézétimibe par jour. Il est important que vous continuez à prendre ézétimibe même si vous ne vous sentez pas malade. Consultez votre médecin régulièrement pour vérifier votre taux de cholestérol et pour vérifier les effets secondaires. Votre médecin peut faire des tests sanguins pour vérifier votre foie avant de prendre ézétimibe avec une statine et pendant le traitement. Quels sont les effets secondaires possibles de l'ézétimibe? Dans les études cliniques les patients ont rapporté peu d'effets secondaires tout en prenant ézétimibe. Si vous ressentez une douleur musculaire inexpliquée, sensibilité ou faiblesse tout en prenant ézétimibe, contactez immédiatement votre médecin. Vous devez le faire rapidement, parce que dans de rares occasions, ces problèmes musculaires peuvent être graves, avec la dégradation musculaire entraînant des dommages aux reins. douleur articulaire; douleur d'estomac; vertiges; dépression; mal de tête; Il peut leur faire du mal. Les questions?

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